La melatonina è un ormone naturalmente prodotto dalla ghiandola pineale (epifisi), principalmente durante le ore notturne, e svolge un ruolo cruciale nella regolazione dei ritmi circadiani del corpo.
Gli integratori di melatonina sono comunemente utilizzati per trattare disturbi del sonno come l'insonnia e il jet lag, aiutano a regolare il ciclo sonno-veglia in maniera naturale. Sono considerati particolarmente utili per le persone che hanno difficoltà ad addormentarsi o a mantenere il sonno, e per chi viaggia attraverso diversi fusi orari, ma anche per chi è esposto a scarsa illuminazione naturale o per individui che lavorano su turni notturni. Inoltre può aiutare i soggetti adulti e anziani, in considerazione del fisiologico calo di produzione con l’invecchiamento.
È generalmente considerata sicura per l'uso a breve termine, tuttavia possono verificarsi effetti collaterali come: sonnolenza diurna, mal di testa, vertigini o irritabilità, meno frequenti sono episodi di depressione transitoria, lievi tremori, ansia leggera, crampi addominali, ridotta vigilanza, confusione o disorientamento. Si trova quindi disponibile sottoforma di integratore da assumere per via orale, il cui utilizzo è da valutare caso per caso, soprattutto in presenza di circostanze specifiche come le malattie autoimmuni. Sono inoltre possibili delle interazioni per le quali occorre porre ulteriore attenzione, in particolare in caso di utilizzo di: farmaci anticoagulanti e anti-piastrinici per il rischio di sanguinamento; antiepilettici, potrebbe ridurne l'efficacia e aumentare la frequenza delle crisi, soprattutto in bambini con disabilità neurologiche; farmaci per il controllo della pressione sanguigna; sedativi; farmaci per il trattamento del diabete. La melatonina può interagire inoltre con i contraccettivi, con farmaci impiegati nei disturbi ossessivo-compulsivi e per le categorie farmacologiche che interagiscono con i complessi enzimatici della citocromo P450[1].
La melatonina opera come un neuro ormone e ha molteplici funzioni, oltre a quelle indicate, tra cui agire come scavenger[2] di radicali liberi, potenziare l'immunità, ha effetti oncostatici, antiossidanti, anti-invecchiamento e anti-tumorali. La melatonina è coinvolta nella regolazione dei cicli riproduttivi, influenzando la secrezione di ormoni come GnRH, LH e FSH.
Effetti epigenetici e ricadute nell’ambito della PNEI: la melatonina ha effetti contrastanti sul sistema immunitario, potendo esercitare sia effetti proinfiammatori che antiinfiammatori. Dei 5 recettori per la melatonina, il recettore di membrana MT1 è espresso nel tessuto linfoide e partecipa alla regolazione della risposta infiammatoria, i recettori nucleari ROR sono coinvolti nell'espressione di citochine. Con le sue caratteristiche pleiotropiche[3], ha un ruolo cruciale nello sviluppo di vari sistemi biologici, operando come ormone endocrino e modulatore di segnali nucleari attraverso attività redox.
Svolge un ruolo fondamentale nel dialogo postulato dalla PNEI, agendo come un messaggero chimico che facilita la comunicazione tra cellule, organi e tessuti, e influenzando la sfera psichica, le difese immunitarie, il sistema endocrino e il ruolo e degli ormoni sulle cellule immunitarie. La melatonina inoltre ha un ruolo cruciale nella modulazione delle risposte a stress e stati emotivi negativi, e può ripristinare il processo di autofagia cellulare[4].
È stato riscontrato che i livelli di melatonina sono correlati alle malattie neuroimmunologiche e sono inversamente correlati alla gravità della sclerosi multipla[5].
La melatonina regola l'espressione delle DNA metiltransferasi (DNMT) e svolge quindi un ruolo cruciale nella regolazione dell'espressione genica. A livello epigenetico è dimostrato essere coinvolta nella normalizzazione della segnalazione insulinica contribuendo così alla regolazione del metabolismo del glucosio, all'aumento delle proprietà antiossidanti e alla riduzione delle infiammazioni. Sembra influenzare la riparazione del DNA, aumentare la citotossicità dei farmaci chemioterapici, contrastare i radicali liberi e inibire la crescita e la metastasi tumorale. Inoltre la melatonina ha dimostrato di avere effetti protettivi sul cuore, con la capacità di influenzare l'espressione di geni coinvolti nelle malattie cardiovascolari.
Un’ampia revisione[6] della letteratura ha fornito un elenco degli ambiti clinici che vedono impiegata la melatonina per i suoi effetti epigenetici.
Tabella 4 - Meccanismi epigenetici della melatonina (Mod. da: Monayo & Lin, 2022, op. cit.)
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Patologia |
Principali meccanismi d’azione della melatonina |
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Alzheimer |
Aumento dell'acetilazione delle proteine istoniche nella lisina 14 (H3K14); Riduzione della fosforilazione della proteina tau. |
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Parkinson |
Aumento della metilazione del DNA dell'α-sinucleina. |
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Diabete di tipo 1 |
Inibizione dell'attività di HAT p300 (istone acetiltransferasi); Ridotta acetilazione dell'istone di p52; Ridotta fosforilazione di p38 MAPK (fattore pro-apoptotico). |
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Diabete di tipo 2 |
Inibizione di p38 MAPK tramite riduzione della fosforilazione; Blocco dell’infiammazione indotta da LPS. |
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Cancro |
Inibizione di miR-155; Soppressione della fosforilazione di Akt (proteina chinasi); Aumento dell'attività miR-16-5p |
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Fibrosi cardiaca |
Downregolazione di MALAT1 (ncRNA) e knockdown di miR-141; Inibizione dell'attività degli HDAC (istone deacetilasi) attraverso la soppressione della fosforilazione di SMAD3. |
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Ipertensione |
Diminuzione di ACE, AGT, AGTR1 (gene che codifica per il recettore dell’angiotensina); Soppressione del RAAS (sistema renina angiotensina aldosterone) |
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Aterosclerosi |
Aumento della fosforilazione di AKT (proteina attiva nella fosforilazione di substrati proteici). |
Oltre all'effetto sulla metilazione del DNA, la melatonina sembra influenzare anche la demetilazione attiva del DNA, demetilazione mediata dalle proteine TET (ten-eleven translocation) come suggerito da recenti studi[7].
[1] La Citocromo P450 (CYP450) è una famiglia di enzimi che svolgono un ruolo cruciale nel metabolismo dei farmaci e in molte altre reazioni chimiche all'interno del corpo umano. Questi enzimi sono presenti principalmente nel fegato, ma si trovano anche in altri tessuti come l'intestino tenue e il polmone. La loro importanza nelle interazioni farmacologiche è dovuta alla loro capacità di metabolizzare una vasta gamma di composti chimici. Con la sua azione, questo complesso enzimatico, può trasformare un farmaco attivo in una forma inattiva o viceversa, influenzandone così l’efficacia terapeutica. Ad esempio molti farmaci anticoagulanti, come il warfarin, vengono metabolizzati tramite il sistema CYP450, pertanto le interazioni farmacologiche dovute a quest'enzima possono influenzare l'efficacia e la sicurezza dei trattamenti farmacologici.
[2] Scravenger, una ostanza chimica o composto che agisce nel corpo umano o in altri sistemi biologici per neutralizzare o eliminare i radicali liberi aiutando a prevenire danni cellulari e promuovendo la salute generale.
[3] Pleiotropica: molecola o sostanza chimica che ha effetti multipli o diversi su vari aspetti di un organismo o di un sistema biologico. Una sostanza che può influenzare più di una caratteristica o processo biologico.
[4] Ali T, Rahman S U, Hao Q, Li W, Liu Z, et al., Melatonin prevents neuroinflammation and relieves depression by attenuating autophagy impairment through FOXO3a regulation. J. Pineal Res. 2020;69:e12667.
[5] Akpinar Z, Tokgoz S, Gokbel H, et al., The association of nocturnal serum melatonin levels with major depression in patients with acute multiple sclerosis. Psychiatry Res. (2008) 161:253–7.
[6] Monayo SM, Liu X. The Prospective Application of Melatonin in Treating Epigenetic Dysfunctional Diseases. Front Pharmacol. 2022 May 20;13:867500.
[7] Linowiecka K, Slominski AT, Reiter RJ, Böhm M, Steinbrink K, Paus R, Kleszczyński K, Melatonin: A Potential Regulator of DNA Methylation. Antioxidants. 2023; 12(6):1155.
