Gli integratori senolitici rappresentano una frontiera emergente nella ricerca biomedica mirata a contrastare l'invecchiamento e promuovere una longevità salutare. Questi composti si distinguono per la loro capacità di identificare ed eliminare le cellule senescenti, si tratta di sostanze bioattive che hanno dimostrato di poter selettivamente indurre l'apoptosi cellulare riducendo infiammazione cronica e la compromissione delle funzioni tissutali
Tra gli integratori più studiati in questa direzione vi è la quercetina, utilizzabile da sola o in combinazione con farmaci specifici, il meccanismo d'azione si basa sulla loro capacità di interferire con le vie di sopravvivenza delle cellule senescenti. In particolare agendo su specifici pathway che possono portare le cellule senescenti all'apoptosi, il processo di morte programmata anche noto come suicidio altruistico.
Negli studi condotti sui modelli murini, l'eliminazione selettiva delle SNCs (Senescent Cells), comunemente nota come senolisi, prolunga la durata media della vita e previene o attenua varie caratteristiche dell'invecchiamento e delle malattie di questa fase, come l'osteoartrite, l'aterosclerosi e la neurodegenerazione, senza manifestare effetti collaterali evidenti[1]. Da qui l’interesse per lo studio di farmaci e integratori senolitici per l’eliminazione sicura delle SNCs.
Le SNCs producono inoltre un prodotto bioattivo, noto come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP o Senescence-associated secretory phenotype), che attraverso meccanismi differenti, tra cui il reclutamento di cellule immunitarie infiammatorie, può indurre la fibrosi e l'inibizione della funzione delle cellule staminali[2].
La quercetina abbinata al farmaco dasatinib (un antitumorale) ha fatto osservare una riduzione del carico di cellule senescenti nel tessuto adiposo, con conseguente miglioramento della tolleranza al glucosio, maggiore sensibilità all'insulina, diminuzione della concentrazione circolante di mediatori infiammatori e recupero delle funzioni del tessuto adiposo che promuovono l'adipogenesi[3]. Questi aspetti lasciano ipotizzare che la senescenza cellulare potrebbe essere un potenziale fattore causale nell'infiammazione correlata all'obesità e nello squilibrio metabolico derivante.
Una importante revisione sistematica presenta i risultati degli studi reperibili in letteratura, con il solo riferimento all’impiego di quercetina (associata a dasatinib) emergono risultati convincenti per quanto attiene la fibrosi polmonare (con miglioramento della funzione, riduzione dei sintomi respiratori e dell’irritazione cutanea); e la compromissione della funzionalità renale associata a diabete (con riduzione dei SASP)[4].
L’uso di senolitici ha mostrato effetti significativi anche per quanto attiene una riduzione dell'ipertrofia e della fibrosi cardiaca, insieme a una rigenerazione compensatoria dei cardiomiociti, e un miglioramento della funzione del muscolo scheletrico.
La rimozione delle cellule senescenti ha dimostrato di migliorare le funzioni cerebrali associate a percorsi neurodegenerativi alla base del morbo di Parkinson, la neurodegenerazione legata agli accumuli di placche di beta amiloide o dipendenti dalla proteina tau, e disturbi neuropsichiatrici. A livello immunitario l’intervento sembra promettente nel contrastare la fisiologica compromissione età-dipendente legata alla funzione di macrofagi e neutrofili, a una ridotta attività delle cellule natural killer, concentrazioni sieriche elevate di citochine proinfiammatorie, e una ridotta attivazione dei linfociti T.
L’ambito di intervento dei senolitici pertanto riguarda tutti gli organi e i sistemi coinvolti nella psiconeuroendocrinoimmunologia. Inoltre i meccanismi attraverso i quali questo avviene, sebbene rimangano in gran parte sconosciuti, si ritiene siano connessi alla modulazione epigenetica, quindi influenzando la condensazione della cromatina, la metilazione del DNA e l'espressione di RNA non codificanti. Uno dei gruppi di composti bioattivi di particolare interesse è dato dai polifenoli presenti in diversi alimenti come frutta, verdura, tè, ecc. capaci di modulare l'attività di enzimi coinvolti nelle modificazioni epigenetiche.
Tra i senolitici di origine naturale più studiati è possibile indicare:
La quercetina, già citata, è un flavonoide presente in vari alimenti vegetali, è stata dimostrata la sua capacità di eliminare le cellule senescenti in modelli animali, contribuendo al miglioramento della salute dei tessuti e alla riduzione dell'infiammazione. Ha mostrato un grande potenziale nel trattamento di malattie cardiovascolari, neurodegenerative e altre patologie legate all'invecchiamento. Può indurre la senescenza nelle cellule e la successiva morte, contribuendo a limitare la proliferazione di cellule dannose e a ridurne l'accumulo nei tessuti.
La fisetina è un flavonoide presente in fragole, mele e altre piante. È noto per la sua capacità di eliminare le cellule senescenti, contribuendo al miglioramento della funzionalità dei tessuti e alla riduzione dell'infiammazione. Studi hanno evidenziato il potenziale della fisetina nel trattamento di malattie neurodegenerative, cardiovascolari e metaboliche.
La piperlongumina è un composto naturale presente nel Piper longum. Ha dimostrato essere efficace nell'eliminare le cellule senescenti e nel migliorare la salute dei tessuti in modelli animali. Questo senolitico potrebbe essere una futura opzione terapeutica per malattie legate all'invecchiamento. È in grado di causare la morte preferenziale delle cellule fibroblastiche umane in senescenza, sia in seguito a replicazione che come conseguenza di radiazioni ionizzanti.
I tocotrienoli: fanno parte della famiglia della vitamina E, sono state recentemente scoperte le loro proprietà anti-senescenza operate sia come antiossidanti che tramite la modulazione della risposta immunitaria e l'apoptosi. Stimolano la senescenza nelle cellule cancerose, riducendone la potenziale malignità, e contestualmente rallentano il processo di invecchiamento diminuendo l'accumulo di cellule senescenti nei tessuti sani.
Il resveratrolo, polifenolo frequentemente citato, assieme al suo derivato pterostilbene sono noti per l’azione anti-invecchiamento, proteggono dallo stress ossidativo e inducono effetti anti-senescenza. Possono anche attivare SIRT1 mimando gli effetti della restrizione calorica, e indurre modificazioni tassonomiche nel microbiota intestinale.
Ginsenosidi: possono avere attività anti-metastatica nel carcinoma mammario e potrebbero avere un ruolo nella prevenzione della rottura della matrice di collagene della cartilagine in pazienti affetti da artrite. In particolare il ginsenoside Rb1 è stato studiato per la sua abilità di invertire gli effetti dannosi del trattamento con perossido di idrogeno (H2O2) su cellule endoteliali umane aumentando l'attività dell'enzima superossido dismutasi, inoltre riduce l'attività dell'enzima β-galattosidasi, associato alle cellule senescenti, e induce l'espressione di SIRT1, coinvolta nella regolazione epigenetica. Studi condotti su modelli murini hanno evidenziato gli effetti protettivi sui neuroni, sul pancreas e sul rene, riducendo i marker di senescenza e il numero di cellule senescenti[5]. Migliora inoltre la funzione angiogenica delle cellule endoteliali progenitrici (EPC) e contrasta la senescenza delle cellule staminali ematopoietiche (HSCs), migliorando la produzione di cellule del sangue e la funzione immunitaria.
Oleuropeina: si tratta di un composto fenolico estratto dall'olio d'oliva e dalle foglie di olivo, noto per le sue proprietà anti-infiammatorie e antiossidanti. Può svolgere un ruolo significativo nella modulazione della senescenza cellulare, in particolare attraverso l'induzione dell'autofagia contribuendo così a rimuovere le cellule senescenti e rallentando il processo di invecchiamento cellulare.
Siraitia grosuenorii: è una pianta coltivata in Cina per il suo utilizzo come agente dolcificante e già nota per le proprietà antidiabetiche, antitumorali e antiossidanti. Il suo consumo sembra agire nell'incremento della funzione delle cellule staminali ematopoietiche (HSC), responsabili della produzione di cellule del sangue prevenendo il loro esaurimento precoce. Ha anche ridotto i livelli di radicali liberi nell'organismo, modulando l'espressione genica associata alla senescenza cellulare e aumentando la lunghezza dei telomeri nelle HSC[6].
Estratto di mirto: le sue bacche, rami, foglie e frutti possiedono una vasta gamma di proprietà farmacologiche, tra cui attività antimicrobica, anti-infiammatoria e antiossidante. Studi recenti hanno dimostrato che i residui di mirto, risultanti dalla produzione di liquore al mirto, contengono una quantità significativa di molecole bioattive come acidi grassi polinsaturi e composti fenolici con elevata attività antiossidante. Questi composti sembrano avere un effetto benefico sulle cellule staminali adipose (ASCs) e sulla loro capacità rigenerativa[7].
Aglio: gli effetti protettivi dell'aglio sono ascrivibili all'allicina, un composto che ha dimostrato di avere un ruolo importante nel contrastare la senescenza delle cellule staminali ematopoietiche (HSCs) indotta dall'invecchiamento. Riduce il danno al DNA e sembra regolare positivamente l'attività dell'enzima piruvato chinasi PKM2, coinvolto nella gestione dei livelli di radicali liberi intracellulari.
Ciascuno di questi prodotti, disponibili tutti anche sottoforma di integratori, può mostrare effetti diversi a seconda delle concentrazioni utilizzate e delle interazioni con altri prodotti e alimenti. Pertanto, al netto di un impiego terapeutico o preventivo seguito da professionisti, gli effetti benefici migliori derivano dalla giusta introduzione per tramite degli alimenti che li contengono, nel contesto di una alimentazione ricca e variata[1] Baker DJ, Childs BG, Durik M, et al., Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016 Feb 11;530(7589):184-9.
[2] van Deursen JM. The role of senescent cells in ageing. Nature. 2014 May 22;509(7501):439-46.
[3] Palmer AK, Xu M, Zhu Y, et al., Targeting senescent cells alleviates obesity-induced metabolic dysfunction. Aging Cell. 2019; 18e12950
[4] Vinciguerra R M, The costs and benefits of senotherapeutics for human health, Lancet Healthy Longev 2022; 3: e67–77
[5] Gurau F, Matacchione G, Olivieri F, Composti anti-senescenza. Un potenziale approccio nutraceutico per un invecchiamento in buona salute, Lettere dalla facoltà, num2 - 2020.
[6] Abruzzo PM, Canaider S, Pizzuti V, Pampanella L, Casadei R, Facchin F, Ventura C. Herb-Derived Products: Natural Tools to Delay and Counteract Stem Cell Senescence. Stem Cells Int. 2020 Oct 8;2020:8827038.
[7] Abruzzo PM, et al., 2020, op. cit.
