Digiuno intermittente e restrizione calorica

A differenza di molte diete tradizionali che si concentrano sulla scelta degli alimenti, il digiuno intermittente riguarda principalmente il momento in cui si mangia. Con questa modalità l'assunzione alimentare è limitata a specifici periodi di tempo, alternati a periodi di digiuno. Si tratta di un approccio flessibile che può offrire diversi benefici per la salute e può essere praticato in vari modi, tutti basati sull'alternanza tra periodi di consumo alimentare e periodi di digiuno.

Uno dei metodi più comuni è il 16/8, in cui si consuma cibo solo durante un periodo di 8 ore al giorno e si digiuna per le 16 ore rimanenti, altrettanto diffuso è l’approccio 5:2, in cui si mangia normalmente per cinque giorni alla settimana e si limita l'apporto calorico a un pasto di 500-600 Kcal negli altri due giorni, altre forme ancora riguardano il digiuno totale per 24h o 48h ogni settimana.

Esiste un vasto corpus di ricerche a supporto dei benefici per la salute del digiuno, ma gran parte di esse è stata condotta su animali, non sull'uomo. Tuttavia il digiuno è stato dimostrato possa migliorare i biomarcatori dello stato infiammatorio, può ridurre lo stress ossidativo e preservare le funzioni di apprendimento e memoria.

Uno dei vantaggi e dei principi sui quali si basa il digiuno intermittente è uno stimolo all’autofagia, elemento comune con la restrizione calorica.

La restrizione calorica è un approccio dietetico che implica la riduzione dell'apporto energetico giornaliero senza compromettere l'assunzione di nutrienti essenziali. Questo regime alimentare ha suscitato notevole interesse negli ultimi anni, poiché numerosi studi scientifici hanno suggerito che può contribuire in modo significativo alla promozione della salute e all'aumento della longevità. Uno dei meccanismi chiave attraverso cui la restrizione calorica sembra esercitare i suoi benefici è appunto l'autofagia.

Il termine autofagia deriva dalle parole greche "auto" (se stesso) e "phagein" (mangiare), e si riferisce alla capacità delle cellule di distruggere e riciclare i loro componenti danneggiati o obsoleti.

L'autofagia consente alle cellule di eliminare proteine danneggiate, organelli cellulari compromessi e altre componenti che potrebbero compromettere la funzionalità cellulare.

Si tratta di un processo che può contribuire a ridurre l'infiammazione cellulare e sistemica, che è spesso associata a malattie croniche, alcune forme tumorali, malattie cardiache e il diabete di tipo 2. La sua capacità di rimuovere le componenti cellulari danneggiate può prevenire l'attivazione del sistema immunitario contro il proprio corpo, elemento alla base delle malattie autoimmuni.

L'autofagia può influenzare il metabolismo energetico, il controllo del peso corporeo e la gestione della glicemia. Questo è particolarmente importante per le persone con diabete o predisposizione all'obesità.

Molte delle diete che hanno dimostrato il maggior impatto in termini di longevità, inclusa la dieta mediterranea, sono caratterizzate da una introduzione energetica lievemente al di sotto del fabbisogno totale. Del resto pressoché tutti gli studi sul digiuno intermittente segnalano che questo tipo di restrizione è efficace quanto quella continua nel migliorare la perdita di peso, la sensibilità all'insulina e altri biomarcatori di salute.

La scelta della soluzione più adatta per restare in una condizione di lieve deficit totale è quindi da valutare sulle singole esigenze e caratteristiche individuali, poiché non è tanto il digiuno in sé a produrre benefici per la salute, quanto la conseguente riduzione complessiva dell'apporto calorico.

Durante il digiuno (o dunque come conseguenza della restrizione calorica) si verifica una carenza di glucosio e aminoacidi, che stimolano l'attività di AMPK e sopprimono la segnalazione di mTOR, questi cambiamenti agiscono sula trascrizione genica dipendente da Foxo, portando all'induzione dell'autofagia e dei meccanismi di difesa contro lo stress ossidativo. Foxo (i fattori di trascrizione Foxo sono una famiglia di proteine che inibiscono l’adipogenesi, stimolano la gluconeogenesi e la glicogenolisi e sono bersaglio dell’insulina e dell’IGF1) è legato tra l’altro alla funzionalità delle cellule staminali geriatriche, e permette a strutture muscolari invecchiate di attivare processi rigenerativi tipici di un muscolo nella fase giovane della vita.

Se si considera il ruolo dell’infiammazione nell’ambito della PNEI, e come l’alimentazione contribuisca alla condizione infiammatoria, non può essere tralasciato l’impatto antinfiammatorio del digiuno, tanto da essere utilizzato clinicamente in alcuni Paesi per trattare malattie come l'artrite reumatoide[1], con periodi di digiuno di 24 ore che si sono dimostrati capaci di modulare la produzione di IL-1β dipendente dall'inflammasoma-NLRP3. Inoltre il digiuno induce ipoacetilazione proteica e segni di autofagia nelle cellule mononucleate del sangue periferico, suggerendo un legame tra questi processi e l'inibizione degli inflammasomi NLRP3[2]. L’inflammosoma NLRP3 é un complesso multiproteico citoplasmatico che viene attivato in risposta a segnali di pericolo extra- ed intracellulari, incluso lo stress ossidativo mitocondriale, una volta attivato innesca una risposta infiammatoria attraverso l’attivazione caspasi-1-dipendente dalle citochine IL-1β ed IL18[3].

La restrizione calorica causa una rapida diminuzione dell'acetilazione delle proteine, e questo rappresenta un potente stimolo per l'autofagia e conseguentemente per la modulazione del sistema immunitario. Il ruolo è a tal punto importante che sono in corso studi sui mimetici della restrizione calorica, per le conseguenze positive nel trattamento di alcune forme tumorali.

Gli effetti della restrizione calorica, con qualsiasi mezzo venga realizzata, e intendendo un regime che prevede una riduzione di circa il 20% (o poco più) delle calorie totali, possono essere riassunti e riepilogati in 5 punti essenziali, così come emerge anche da alcuni dati in letteratura[4]: promozione dell'autofagia (contribuendo alla riduzione della produzione di cellule senescenti e al miglioramento della funzione cellulare), modulazione delle vie di segnalazione, tra cui mTOR, AMPK e sirtuine (percorsi coinvolti nello stato energetico cellulare e nella risposta allo stress); modificazioni epigenetiche (metilazione del DNA e modifica degli istoni con effetti sull’invecchiamento biologico); influenza su malattie legate all'età (ruolo protettivo su diabete, malattie renali, cardiovascolari e neurodegenerative in parte mediato da modificazioni epigenetiche e dall'attivazione dell'autofagia); potenziali terapie epigenetiche (messa a punto di mimetici della restrizione o altri composti che influenzano le modificazioni epigenetiche).

Come già accennato, durante l'invecchiamento si osservano diversi tipi di cambiamenti nella metilazione del DNA: in primo luogo si registra una diminuzione del livello globale di metilazione del DNA e in particolare nelle regioni genomiche ripetitive, in secondo luogo si verifica una metilazione soprattutto nei promotori genici (regione del DNA costituita da specifiche sequenze consenso, dove si lega la RNA polimerasi per iniziare la trascrizione di un gene o di più geni), infine si osserva un aumento della divergenza inter-individuale e un aumento del tasso di epimutazioni (repressione nell’espressione genica)[5].

La restrizione calorica opera con effetti protettivi contro i cambiamenti legati all'età in diversi tipi di tessuti di mammiferi (reni, sangue, fegato, ippocampo e cervelletto) con effetti che sembrano essere dipendenti dalla severità e dalla durata della restrizione.

Un'importante caratteristica della restrizione calorica è la sua capacità di indurre una memoria cellulare che può persistere anche a lungo dopo l’interruzione[6].

Le modificazioni che avvengono a livello delle proteine istoniche sono catalizzate da specifici enzimi, tra cui le sirtuine, coinvolte nell'organizzazione della struttura cromatinica globale. L'attivazione delle sirtuine è stata osservata negli individui sottoposti a restrizione calorica, ritenendo che i benefici derivanti siano mediati proprio da meccanismi che coinvolgono le sirtuine attraverso effetti epigenetici. In particolare attraverso la regolazione dell'espressione di geni chiave coinvolti nei pathway metabolici, nella regolazione dell'apoptosi o nella senescenza.

Per quanto attiene gli orologi biologici, nei modelli di laboratorio, la restrizione calorica  è stata in grado di ridurre l'età epigenetica mediamente di 9,4 mesi nel fegato o del 20% nel sangue intero[7]. Inoltre la restrizione calorica sembra esercitare un’influenza sull'invecchiamento in modo dipendente dalla dieta, in particolare una alimentazione ricca di grassi mostra un invecchiamento epigenetico accelerato, e questo fenomeno è ancora più marcato se le madri sono alimentate con una dieta povera di grassi, sottolineando l'effetto intergenerazionale della metilazione del DNA. Occorre ricordare infatti che a livello epigenetico si ricevono “informazioni” su come l’organismo dovrà adattarsi in ragione dell’ambiente in cui è stata presente la madre. Quindi una alimentazione povera in grassi programma epigeneticamente la prole ad una condizione simile, con effetti peggiori se vi è quindi un approccio differente.

Per quanto riguarda le ricadute in termini di PNEI, è interessante analizzare quello che è uno degli studi[8] più ampi sugli esiti fisiologici, psicologici e comportamentali negli esseri umani come conseguenza della restrizione calorica, valutando individui sani non obesi e indagando i biomarcatori legati all'invecchiamento.

Anzitutto lo studio non ha rilevato effetti negativi sul benessere psicologico, compresi i sintomi dei disturbi alimentari e la funzione cognitiva, suggerendo che la restrizione calorica può essere mantenuta senza compromettere la salute mentale. Inoltre, nonostante l'aumento della restrizione dietetica, non sono state osservate differenze significative nei comportamenti alimentari di tipo disfunzionale o nelle voglie di cibo. Anzi è stato segnalato sia un miglioramento nell’autoregolazione che nella percezione della qualità della vita.

A livello fisiologico naturalmente lo studio ha confermato quanto già noto, rilevando una riduzione del grasso corporeo e dei marcatori dell'infiammazione, migliorando la sensibilità all'insulina e riducendo il rischio di malattie cardiovascolari. Inoltre la perdita di peso è stata principalmente attribuita alla riduzione del grasso corporeo, pur suggerendo di affiancare strategie complementari, come l'allenamento con sovraccarichi, per mitigare la perdita di densità ossea.

Il digiuno e la restrizione calorica hanno anche dimostrato di influenzare positivamente la composizione del microbiota intestinale, modificare il metabolismo dell'ospite, ridurre i livelli totali di colesterolo e trigliceridi, abbassare la pressione sanguigna diastolica ed elevare il livello di cortisolo mattutino, con benefici effetti modulatori sulla forma fisica cardio-polmonare, sul grasso corporeo, sul peso, sulla fatica e sulla qualità generale della vita. Inoltre la restrizione calorica può ridurre il potenziale cancerogeno e metastatico delle cellule staminali tumorali, generalmente considerate responsabili della formazione e della ricaduta tumorale[9], emerge quindi un globale miglioramento dell’immunosorveglianza.

Questo genere di ricadute divengono ulteriormente interessanti se il tutto è combinato o favorito dall’attività fisica, infatti digiuno intermittente, restrizione calorica ed esercizio fisico condividono effetti comuni sul metabolismo energetico e sui percorsi di segnalazione, alcuni dei quali estremamente rilevanti per la neuroprotezione, la plasticità sinaptica e la neurogenesi[10].

In termini immunometabolici una restrizione calorica del 14% per 2 anni in individui sani ha migliorato la timopoiesi e si correla con la mobilizzazione di lipidi ectopici (grasso in sedi in cui non dovrebbe esserci) intratimici, determinando una riprogrammazione trascrizionale nel tessuto adiposo con ricadute nella regolazione bioenergetica mitocondriale e nelle risposte antinfiammatorie[11].

Anche l’impatto emotivo può essere fortemente coinvolto, la depressione nelle persone con sovrappeso o obesità tende a presentare sintomi atipici legati al metabolismo energetico, come aumento dell'appetito e del peso corporeo, affaticamento e ipersonnia. Un fattore chiave nella patofisiologia della depressione in questo gruppo sembra essere l'infiammazione sistemica di basso grado, legata all'aumento del rilascio di citochine pro-infiammatorie dal tessuto adiposo.

Una revisione sistematica[12] ha esaminato l'effetto delle diete ipocaloriche sui sintomi depressivi in individui con sovrappeso o obesità con un'età media dei partecipanti di 51 anni e un BMI medio di 34,2 all'inizio dello studio. È emerso che le diete ipocaloriche portano a una riduzione significativa dei sintomi depressivi in individui con sovrappeso, ritenendo la restrizione calorica e l'esercizio fisico strumenti determinanti nel potenziare e coadiuvare gli effetti antidepressivi delle terapie classiche.

In ultimo analizzando cinque domini cognitivi: attenzione, inibizione, flessibilità cognitiva, velocità di elaborazione e memoria di lavoro, oltre alle abilità psicomotorie è possibile reperire studi dai quali emerge un impatto positivo del digiuno per quanto attiene l’attenzione e la flessibilità cognitiva, ma pone a rischio le abilità psicomotorie, mentre la restrizione calorica sembra agire nel miglioramento dell’inibizione e della memoria di lavoro, risultati contrastanti emergono con entrambe le pratiche per quanto attiene variazioni nella velocità di elaborazione.