Come funziona la metilazione del DNA?

La metilazione consiste nell’aggiunta di un gruppo metilico a specifiche citosine del DNA, con particolare rilievo per le regioni ricche di siti CpG. Il processo è mediato da enzimi chiamati DNA metiltransferasi. L’aggiunta del gruppo metilico modifica l’accessibilità della regione al sistema che deve trascrivere il gene: quando la metilazione interessa aree regolatorie, l’espressione può ridursi fino a essere repressa. È quindi un modo per regolare l’attività di un gene senza alterarne la sequenza.

Il processo opposto, la demetilazione, può rendere nuovamente più accessibile una regione e favorirne l’espressione. Metilazione e demetilazione non operano isolate: interagiscono con modificazioni degli istoni e RNA non codificanti, contribuendo insieme a determinare la struttura della cromatina. I pattern di metilazione possono essere influenzati da fattori ambientali, nutrizionali, dall’attività fisica e dallo stress. Per questo la metilazione viene studiata sia come meccanismo biologico sia come possibile indicatore di rischio e di invecchiamento biologico. Il significato dipende però sempre da quale regione è coinvolta e da quale gene viene regolato.

La metilazione può essere immaginata come uno dei sistemi attraverso i quali la cellula modifica l’accessibilità funzionale di alcune regioni del genoma. Gli enzimi DNA-metiltransferasi trasferiscono gruppi metile su specifiche citosine, spesso in regioni ricche di coppie CpG. Quando questo avviene in aree regolatorie, in particolare nei promotori, l’espressione del gene tende frequentemente a ridursi perché diventa più difficile il reclutamento dei fattori necessari alla trascrizione oppure perché vengono richiamate proteine che favoriscono una cromatina più compatta.

Non bisogna però interpretare la metilazione come un semplice interruttore universale acceso/spento. Il significato dipende dalla regione interessata, dal tipo cellulare e dal contesto. Lo stesso gene può avere pattern differenti in tessuti diversi, e i pattern possono modificarsi durante sviluppo, invecchiamento e risposta agli stimoli ambientali. Proprio questa sensibilità rende la metilazione uno dei meccanismi più studiati quando si analizzano alimentazione ed esercizio fisico. Nutrienti e attività motoria possono infatti associarsi a variazioni della metilazione di geni coinvolti nel metabolismo, nell’infiammazione e nell’adattamento allo sforzo. Il dato rilevante non è quindi la presenza del gruppo metile in sé, ma il modo con cui questa modificazione contribuisce alla regolazione complessiva dell’espressione genica.